Η ίδρυση του Μυστρά συνδέεται με την πρώτη άλωση της Κωνσταντινούπολης από τους Σταυροφόρους της Δ΄ Σταυροφορίας το 1204: η Βυζαντινή Αυτοκρατορία κατακερματίζεται, η Πελοπόννησος παραχωρείται στη φράγκικη οικογένεια των Βιλλεαρδουίνων, που ιδρύει το Πριγκηπάτο της Αχαΐας και λίγα χρόνια αργότερα, το 1249, ο φράγκος πρίγκιπας Γουλιέλμος Β΄ Βιλλεαρδουίνος κτίζει το κάστρο του Μυζηθρά στην κορυφή του ομώνυμου λόφου, σε θέση καίρια για τον έλεγχο της κοιλάδας του Ευρώτα. Το κάστρο αυτό θα αποτελέσει τον πυρήνα της μετέπειτα καστροπολιτείας του Μυστρά, μιας από τις σημαντικότερες υστεροβυζαντινές πόλεις. Το 1259, στη μάχη της Πελαγονίας, ο φράγκος πρίγκιπας συλλαμβάνεται αιχμάλωτος από τους Βυζαντινούς. Για την απελευθέρωσή του ο βυζαντινός αυτοκράτορας απαιτεί ως λύτρα την παράδοση των κάστρων της Μονεμβασίας, της Μαΐνης και του Μυζηθρά, τα οποία και παραδίδονται τρία χρόνια αργότερα, το 1262. Η ασφάλεια, που παρέχει ο φυσικά οχυρός λόφος του Μυστρά, θα προκαλέσει τη μετακίνηση του πληθυσμού της Λακεδαιμονίας σε αυτόν, γεγονός που θα αποτελέσει την απαρχή της εξέλιξής του στο σημαντικότερο αστικό κέντρο της περιοχής.

Το 1289 η “”κεφαλή””, ο επαρχιακός διοικητής των βυζαντινών κτίσεων της Πελοποννήσου, μεταφέρει την έδρα του από τη Μονεμβασία στο Μυστρά, ενώ το 1349 ο Μυστράς γίνεται η πρωτεύουσα του ημιαυτόνομου Δεσποτάτου του Μορέως με πρώτο “”Δεσπότη”” τον Μανουήλ Καντακουζηνό (1349-1380), γιο του αυτοκράτορα Ιωάννη Στ΄. Το 1383 τη δυναστεία των Καντακουζηνών διαδέχεται στο Μυστρά η αυτοκρατορική οικογένεια των Παλαιολόγων με πρώτο εκπρόσωπό της τον Θεόδωρο Α΄ (1380/1-1407). Ξεχωριστή θέση ανάμεσα στους “”Δεσπότες”” του Μυστρά κατέχει ο Κωνσταντίνος ΙΑ΄ Παλαιολόγος (1443-1448), προτελευταίος στη σειρά “”Δεσπότης””, ο οποίος, έχοντας διαδεχθεί στον αυτοκρατορικό θρόνο τον αδελφό του Ιωάννη Η΄ Παλαιολόγο (1425-1448), θα σκοτωθεί στην πολιορκία και άλωση της Κωνσταντινούπολης από τους Τούρκους το 1453. Η βυζαντινή φάση στην ιστορία του Μυστρά λήγει το 1460 με την παράδοσή του στους Τούρκους.
Από το 1460 έως το 1540 ο Μυστράς, πρωτεύουσα πλέον του οθωμανικού σαντζακίου της Πελοποννήσου, γίνεται ένα από τα πιο σημαντικά κέντρα παραγωγής και εμπορίας μεταξιού της ανατολικής Μεσογείου. Μικρή διακοπή στη μακραίωνη τουρκική κατάκτηση αποτελεί η περίοδος της Ενετοκρατίας, από το 1687 έως το 1715, ενώ η παρακμή του Μυστρά αρχίζει το 1770 μετά την καταστροφή του από Τουρκαλβανούς στρατιώτες στο πλαίσιο του μεγάλου επαναστατικού κινήματος των Ορλωφικών.

Με την ίδρυση της σύγχρονης πόλης της Σπάρτης από το βασιλιά Όθωνα, το 1834, αρχίζει η μετακίνηση των κατοίκων του Μυστρά προς τη νέα πόλη. Οι τελευταίοι κάτοικοί του θα εγκαταλείψουν την καστροπολιτεία το 1953 μετά την απαλλοτρίωση του χώρου από το

ελληνικό κράτος. Είχε προηγηθεί, το 1921, η κήρυξη του χώρου με βασιλικό διάταγμα ως προέχον βυζαντινό μνημείο.

Το 1989 με απόφαση της αρμόδιας επιτροπής της Unesco, ο Μυστράς εγγράφεται ως πολιτιστικό αγαθό στον κατάλογο της Παγκόσμιας Πολιτιστικής Κληρονομιάς.